Z944 – прорыв или порыв в лечении аутизма?

С неделю в медийном поле летят заголовки про прорыв терапии аутизма, некий Z944, вот-вот начнется. Забегают пациенты, спрашивюат, и я за неделю раз 5-6 рассказал свое видение разным пациентам – это явно показания писать пост уже.

Итак, парни из Stanford Medicine что-то там сделали, и отчитались в EurekAlert!, также вышла статья в «нижнем» Science – Science Advanes, что прям хорошо и такое читать можно уже. И, что же мы можем прочитать там?

В исследовании была использована генетическая модель аутизма, мыши с нокаутированным геном Cntnap2 (контактин-ассоциированный белок 2), который, есть фактор риска аутизма, один из многих, заметим. Мыши, ведут себя как аутисты с этим нокаутом, при наличии хорошей фантазии в интерпретации их поведения: повышенная судорожная готовность, гиперактивность, стереотипные движения и нарушения «социальной» мышиной коммуникации.

Применили молекулу Z944 – этакий ламотриджин в нижнебоковой профиль, но Z944, если сравнивать, более «узконаправленный ламотриджин»: он не так многоцепочечно вмешивается в возбудимость, по химии и основному таргету Z944 довольно далёк от ламотриджина: один про Na-каналы, другой про CaV3-каналы. Зато очень точен по T-типу кальциевых каналов. Что намекает, что может какой-то прок с него будет. Вполне себе селективный такой блокатор Т-типа кальциевых каналов, что давно привычная цель для поисков агентов для эпилепсии.

Также в работе использовалась химогенетическая (DREADD) технология, но это уже вторая сюжетная линия и не интересно.

Итак, подавили гиперактивированную RT (ретикулярную формацию) → мыши стали «социальнее», ну, с допущением, что префронталка уже второй вопрос, а это... просто таламо-кортикальные ритмы. Что серьезное упрощение, у человека помимо кальциевых каналов в RT, в аутизме вовлечена куча других механик.

У людей с РАС описаны нарушения таламо-кортикальной связи (fMRI, MEG), но это не всегда гиперактивность RT, точнее, похоже, что никогда только это. Если у какого-то человека «социальность» это без префронталки нечто, с сразу тупо как у мышей таламо-кортикальные ритмы – им повезло... наверное.

20-30% людей с аутистик имеют проблемы с эпиформным разным, да и даже кто не имеет, антиконвульсанты часто показывают выгоды, тот же ламотриджин, и новые препараты селективные довольно нужно приветствовать. Но сама гипотеза, что «RT-гиперактивность → аутизм» полезна как модельный срез – надо же как-то пытаться искать и создавать животные модели, но на людях картина будет без малейших сомнений несравнимо сложнее, мозаичной, с множеством параллельных механизмов.

Итак, с вероятностью 90% (статистика перехода доклина в рынок) это не взлетит по какой-то причине, или проблемная пустышка. 10% – дойдет до рынка, а будет ли это нишевый полезненький «пшик» или какой крутой препарат – время покажет.

Ну, и помните как на мышах победили Альцгеймера амилоид-тагретными препаратами, а потом упс случился. Помните как TGN1412 (theralizumab) так отлично лечил макак, но немножко убивал людей цитокиновым штормом... BIA 10-2474 / FAAH-ингибитор – с мышами было так хорошо все – куча заголовков. А как дошли до I фазы, и людей, то один доброволец умер, а еще сколько-то там получили тяжелые повреждения мозга.

Не нужно ложного оптимизма. Мышиный этап – это мышиный этап. Наука и индустрия работает слегка не так. Вот на 10-15 таких историй как с Z944+ мыши мы точно получим разок что-то просто годное, а иногда, но сильно реже, в десят, сто раз реже, мы получим прямо game changer.

• Researchers reverse autism symptoms in mice with epilepsy drugs. News Release 20-Aug-2025. eurekalert.org
• Jang SS, Takahashi F, Huguenard JR. Reticular thalamic hyperexcitability drives autism spectrum disorder behaviors in the Cntnap2 model of autism. Sci Adv. 2025;11(34):eadw4682. doi:10.1126/sciadv.adw4682