Введение в фармакоанархизм: «взять все и поделить»

Текст ниже можно рассмотреть, как гайд по тому, как делить то, что нельзя делить, однако я пишу его скорее с целью предостеречь «нагибаторов системы» и показать, что в данном вопросе куча тонкостей, и практически всегда остается неопределенность в последствиях, а нередко и четкие риски.

Разберем на примере реального кейса. История, конечно, анонимизирована, но описывается с разрешения всех участвующих сторон.

Пациент получает пролонгированный кветиапин (Серокваль Пролонг) 200 мг – меньше пролонгированной дозы в РФ на сегодня нет. Все бы ничего, но в данном частном случае не было вопросов с эффективностью, но были проблемы с переносимостью. Не так часто бывают люди со столь особенной чувствительностью, но они есть. Попытка уйти на обычный и двукратный прием 50 и 100 мг довольно существенно ухудшает переносимость, что не удивительно, потому что время достижения максимальной концентрации (Tmax) обычного кветиапина (IR –Immediate Release) 1-2 часа, по сравнению с 6-8 часов для пролонгированного (XR-Extended Release). Существенная разница. AUC — площадь под фармакокинетической кривой — кривой «концентрация—время» – очень не в пользу IR.

И вот однажды пациент дорвался до турецких аптек, купил себе пролонгированный кветиапин 150, 100 и 50 мг, и какое-то время был счастлив, потому что этот набор позволил максимально оптимально дозировать препарат в разных состояниях и получать лучшую переносимость из возможной в данном случае.

Однако, запасы иссякли, в Турцию было не попасть и вопрос встал опять. Не будем нагнетать интригу – пациент просто делил пролонг 300 мг и 200 мг и спокойно продолжил принимать привычные дозы в виде XR-формы.

Все было хорошо, до тех пор, пока кто-то не сказал ему, что делить пролонгированные формы категорически нельзя. И вот тогда человек бежит советоваться, куча страхов на счет того, не навредил ли он себе как-то. И начинаем разбираться.

Важно понимать, что систем замедленного высвобождения довольно много, обычно этот аспект указан и такие таблетки имеют в названии SR / CR / XR / ER / MR / DR (sustained release / controlled release / extended release / modified release / delayed release). Совершенно верно, что для многих систем высвобождения деление недопустимо. Деление нарушает механизм контроля высвобождения и возникает риск burst-эффекта (быстрого высвобождение большой дозы) и/или, потеря ожидаемой длительности и «плавности» действия.

Только для примера: технология в препаратах от Jansen osmotic release oral system (OROS), сложная структура с мембранами, осмотическим насосом, и деление это все разрушает значимо. Это, конечно крайний случай, но технологий и комбинацией технологий очень много, рассматривать их тут не будем.

Пролонгированный кветиапин устроен попроще. Оболочка у него банальная, такая, которая выполняет функции механической защиты, а также защиты от факторов среды, маскирует вкус и запах, облегчает проглатывание и предотвращает залипание в пищеводе, иногда несет функции маркировки.

Пролонгированным кветиапин делает матрица из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC/ ГПМЦ). В случае с кветиапином нет хитрых слоев – это монолитная матрица, полученная методом прямого прессования, без всяких изысков типа влажной грануляции и подобного. Действующее вещество (кветиапина фумарат, в нашем случае) равномерно распределено внутри HPMC-матрицы. При контакте с жидкостью вся поверхность таблетки начинает гидратироваться – образуется гелевый слой, через который активное вещество диффундирует, что и замедляет процесс. Если быть точным, то это не просто диффузия, а нелинейная, или аномальная non-Fickian диффузия – диффузия, которая не описывается уравнением Фика (Fick's law of diffusion).

Кветиапин лучше всасывается именно в кислой среде желудка, и обычная таблетка именно в нем преимущественно и всасывается. Да, количество и качество пищи может влиять, замедляя всасывание, но это не негативный эффект в данном случае, потому четких указаний по поводу пищи для кветиапина нет. Какая-то небольшая часть таблетки может даже дойти до кишечника и всосется в двенадцатиперстной кишке или верхних отделах тонкого кишечника. В случае с пролонгом куда большая часть таблетки попадет в кишечник, и будет всасываться медленнее еще и за счет нейтральной или слабощелочной среды кишечника.

Допустим, у нас две примерно одинаковые по размеру пролонгированные таблетки 300 мг и 150 мг. Мы делим первую, и получаем половинку от 300 мг таблетки. Будут ли эти две дозы по 150 мг вести себя одинаково? Не совсем, но отличия будут минимальны, не вполне очевидно, в какую сторону, и, судя по всему, ими можно пренебречь в случае с пролонгированным кветиапином.

С одной стороны, на месте слома будут поры, которые в начальной стадии могут теоретически чуть ускорить высвобождение, но только на данной плоскости, и когда верхние слои гидратированные уйдут, то далее таблетка будет вести себя точно так же, как не деленная. С другой стороны, площадь поверхности половинки будет меньше, что будет минорным фактором замедления высвобождения. Burst-эффекта мы не получим точно.

Точно не стоит делить кветиапин, или иной препарат с подобными механиками медленного высвобождения ради экономии. Однако, если вы тот редкий случай, и на рынке нет оптимальной для вас дозировки, а отклонения от оптимума в вашем случае действительно критичны – думаю, вы получили все ответы выше.

• Hiremath PS, Saha RN. Controlled release hydrophilic matrix tablet formulations of isoniazid: design and in vitro studies. AAPS PharmSciTech. 2008;9(4):1171-1178. doi:10.1208/s12249-008-9159-0
• Fu XC, Wang GP, Liang WQ, Chow MS. Prediction of drug release from HPMC matrices: effect of physicochemical properties of drug and polymer concentration. J Control Release. 2004;95(2):209-216. doi:10.1016/j.jconrel.2003.11.007